Er wurde am 14. Februar 1515 in Simmern als Sohn des Pfalzgrafen Johann II. und seiner Frau Beatrix von Baden geboren. Seine Bildung erhielt er an den katholischen Höfen von Nancy, Lüttich und Brüssel. Beeinflusst durch seine lutherische erste Ehefrau Marie von Brandenburg-Kulmbach wurde er aber 1546 ein Anhänger der Reformation. 
Nach dem Tod seines kinderlosen Verwandten, dem pfälzischen Kurfürsten Ottheinrich, erhielt er 1559 die Kurfürstenwürde der Pfalz. Er führte die von seinem Vorgänger begonnene Reformation weiter und war Auftraggeber eines neuen Unterrichtsbuches, des reformiert akzentuierten Heidelberger Katechismus. Dieser erschien 1563 und wurde Zentrum einer neuen Kirchenordnung für die Pfalz.
Friedrichs besondere Anteilnahme und Unterstützung fanden die in Frankreich und in den spanischen Niederlanden verfolgten Protestanten. Er gestattete ihren Flüchtlingen die Ansiedlung in der Pfalz, so z. B. 1562 in Frankenthal und in Schönau (Odenwald) und 1568 in Lambrecht.

Am 26. Oktober 1576 starb Friedrich III. im Alter von 61 Jahren. Er wurde in der Heiliggeistkirche in Heidelberg beigesetzt.