Geboren wurde Wilhelm am 24. April 1533 in Dillenburg als Sohn von Wilhelm von Nassau und Juliana von Stolberg. 

Durch den frühen Tod seines kinderlosen Vetters Renatus, Fürst von Oranien, erbte er schon im Kindesalter große Besitzungen in Brabant, in der Franche-Comté, der Dauphiné und der Grafschaft Charolais. Mit 11 Jahren kam er an den Hof Karl V. und wuchs dort zu einem seiner engsten Vertrauten heran.

Unter Philipp II., Karls Sohn und Nachfolger als König von Spanien, wurde Wilhelm von Oranien 1559 zum Statthalter der niederländischen Provinzen Holland, Zeeland und Utrecht ernannt. Da der Druck der Spanischen Krone auf die niederländischen Provinzen und Protestanten jedoch immer größer wurden, entwickelte sich Wilhelm zum Anführer einer Widerstandsbewegung gegen die spanische Herrschaft. Diese Bewegung wurde ab 1568 zum sogenannten „Achtzigjährigen Krieg“. Zunächst hatte Wilhelm von Oranien noch versucht, mit Margarethe von Parma, der Statthalterin über die übrigen niederländischen Provinzen, zu einer alle Interessen zusammenhaltenden Übereinkunft und zur Abschaffung der Inquisition zu kommen. Diese Hoffnung erfüllte sich aber nicht. 1566 entluden sich die Spannungen in einigen Städten in Bilderstürme. Margarethe wurde von Philipp II., ihrem Halbbruder, wegen zu hoher Nachgiebigkeit abgesetzt und 1567 durch Alba, den Herzog von Toledo, ersetzt. Dieser richtete in Brüssel einen Sondergerichtshof ein, der wegen seiner vielen Todesurteile auch „Blutrat“ genannt wurde. Lamorol van Egmond, ein Mitstreiter Wilhelms von Oranien, und der Graf von Hoorn wurden von diesem Gericht zum Tod verurteilt und im Juni 1568 auf dem Marktplatz in Brüssel hingerichtet. Wilhelm hatte das Land rechtzeitig verlassen und kehrte für einige Zeit an seinen Herkunftsort Dillenburg zurück. Von dort aus suchte er nach Unterstützung für den Widerstand und sammelte Truppen. Es fanden mehrere Schlachten statt, eine davon im Mai 1568 in Heiligerlee bei Groningen, in der der Bruder Wilhelms, Adolf, den Tod fand. 

Nach anfänglicher Einigkeit aller Siebzehn Provinzen der Niederlande im Widerstand gegen die Spanier, besiegelt in der Genter Pazifikation von 1576, zerfiel diese Union 1579 in einen nördlichen, hauptsächlich protestantischen Teil, der Union von Utrecht, und einen südlichen, hauptsächlich katholischen Teil, der Union van Arras. 1581 erklärten die nördlichen Sieben Provinzen ihre Unabhängigkeit von Spanien und wurden zur Republik. Wilhelm wurde die Statthalterschaft angetragen. Philipp II. setzte daraufhin ein hohes Kopfgeld auf ihn aus.

Nach einem missglückten Attentat 1582 wurde er am 10. Juli 1584 in Delft durch einen katholischen Fanatiker ermordet. Wilhelm von Oranien wurde in der Neuen Kirche zu Delft bestattet.